加州大学：研究发现肤色会影响药物的疗效

临床试验对于评估药物对人体的有效性和安全性至关重要。 虽然生物医学研究的总体目标是改善整个人群的健康和福祉，但临床试验的参与者却往往不尽相同。 一项对2020年参加美国新药试验的3.2万人进行的分析发现，只有8%的人是黑人，6%是亚裔，11%是西班牙裔，30%是65岁及以上的老人。

加州大学河滨分校综合基因组生物学研究所进化系统生物学助理教授西蒙-格罗恩（Simon Groen）和加州大学河滨分校专门从事临床试验多样性、公平性和包容性（DEI）研究的顾问兼研究员索菲-扎伊杰（Sophie Zaaijer）撰写了一篇新的综述，研究了种族的一个方面–肤色–如何影响药物的作用。

格罗恩说：”我们的综述论文得出结论，黑色素是造成皮肤颜色的色素，它对某些药物化合物表现出惊人的亲和力。黑色素对药物安全性和剂量的影响在很大程度上被忽视了，这对标准剂量的有效性提出了令人担忧的问题，因为人们的肤色差异很大。”

深色和浅色皮肤的细胞构成差异

人体肤色的关键细胞是黑色素细胞（制造含黑色素的黑色素体）和角质细胞（储存黑色素体）。 皮肤层中黑色素体的数量和特征决定了皮肤色调从浅到深的变化。 深色皮肤中单个大型黑色素体的比例较高，而浅色皮肤中微型黑色素团的比例较高。 在浅色皮肤中，黑色素体主要集中在皮肤最深层的基底层，而在深色皮肤中，黑色素体则更分散地分布在各层皮肤中。

每个人独特的两种主要黑色素（褐黑素和真黑素）组合决定了皮肤、头发和眼睛的颜色。由于真黑素的化学结构，它比褐黑素在药物相互作用中发挥着更重要的作用，这使其对各种物质（包括碱性或中性带电药物和金属离子）具有很高的亲和力。与真黑素具有亲和力的化合物包括可卡因、尼古丁、止痛药对乙酰氨基酚、抗生素氨苄西林、环丙沙星和青霉素 G、抗抑郁药氯米帕明和丙咪嗪以及抗精神病药物氯丙嗪、氯氮平和氟哌啶醇。

让我们来看看抗精神病药物氯氮平：美国食品及药物管理局唯一批准用于治疗耐药性精神分裂症的药物。 一项2023年的研究利用全基因组关联研究（GWAS）检查了不同祖先背景内部和之间的氯氮平代谢： 欧洲人、撒哈拉以南非洲人、北非人、西南亚洲人和东亚人。 研究发现，在相同剂量下，与欧洲血统相比，撒哈拉以南非洲血统的人血浆中氯氮平浓度较低。

尽管皮肤是人体最大的器官，但它与药物药代动力学（人体对药物的作用；药物如何进入、通过和排出人体）和药效学（药物对人体的作用；药物的生化、生理和分子效应）之间的潜在相互作用却在很大程度上被忽视了。 研究表明，皮肤黑色素水平的变化–也就是肤色的变化–会影响尼古丁的使用和依赖性，这对使用尼古丁皮肤贴片作为戒烟辅助工具的深肤色人群有影响。

格罗恩问道：”如果肤色较深的吸烟者在尝试戒烟时使用这些贴片，我们是否会无意中亏待了他们？”

研究人员认为，目前的临床试验指南未能充分考虑皮肤色素沉着对药物相互作用的影响。

Zaaijer说：”考虑到[FDA]的《多样性行动计划》（Diversity Action Plan）中提出要推动临床试验更加多样化，这种疏忽尤其令人担忧。但目前的早期药物开发实践仍主要侧重于在北欧裔白人群体中进行药物试验。”

根据最近颁布的《食品与药品综合改革法案》（FDORA）的规定，FDA 要求3 期临床试验或”其他关键药物研究”的赞助商提交一份旨在增加历史上代表性不足人群的参与人数的”多元化行动计划”。 赞助商”是指负责并发起临床研究的个人、制药公司、学术机构、私人或其他组织。

“FDA 最近公布了指导方针草案，”Zaaijer 说。 “一旦几个月后最终定稿，他们将强制要求在临床试验和临床前R&D（研究与开发）中考虑患者的多样性。 下一步是提供指导，说明在追求[原文如此]公平药物的过程中，药物研发管道应该测试哪些药代动力学变量。

这是朝着正确方向迈出的一步，但变革需要一些时间。

Zaaijer说：”就风险概况测试而言，药物通常在一种或几种人体细胞模型上进行测试，这些模型大多来自北欧后裔的供体。然后在啮齿动物模型中对药物进行测试。 如果测试成功，制药公司就会将药物推向临床试验。 但是，如果药物没有首先在不同血统的人类细胞模型上进行测试，那么这些药物就可以用于不同的患者群体吗？ 如果你知道绳索尚未针对你的体重类别进行测试，你还会从桥上蹦极跳下来吗？ 不太可能。 那么，为什么目前药物可以接受这种情况呢？”

作为解决办法，Groen 和 Zaaijer 建议制药公司使用不同色素的三维人体皮肤模型来评估新药在不同肤色下的结合特性。

Zaaijer说：”皮肤色素应被视为安全性和剂量估算的一个因素。我们正站在生物医药行业变革时代的边缘，在这个时代，包容已不再是一种选择，而是一种必要。”

研究人员还鼓励患者和临床试验参与者提出这样的问题：”这种药物是否经过测试，以确定它对像我这样来自不同祖先背景的人是否安全？如果在药物发现的早期阶段就考虑到不同的祖先背景，那么不同的人群可能会对药物开发过程更加信任，并参加临床试验，因为他们会更好地了解任何潜在的相关风险。”

这篇观点文章发表在《 人类基因组学》杂志上。