Nature: 咖啡保护心血管的机制找到了！可清除“坏胆固醇”！

全世界的人每天消耗了 30 亿杯咖啡，按某奶茶 “一年卖出 7 亿多杯，杯子连起来可绕地球两圈”，对咖啡来说，就是 “一天可绕地球 8.5 圈”。

作为当下最受欢迎的饮品，探索咖啡对人体健康的利弊是非常有意义的。

2021 年欧洲心脏病年会上的一项研究表明：每天适量饮用咖啡（0.5-3 杯），能够使心血管疾病死亡风险降低 17%，中风风险降低 21%。

现象有了，机制未明，咖啡是如何发挥心血管保护作用，依旧是一份未解之谜。

近期，来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队在 Nature communication 杂志上发表的一项研究发现，咖啡因能够降低 PCSK9，增加肝细胞低密度脂蛋白受体 LDLR 的表达，促进肝细胞清除血液中的坏胆固醇，为 “喝咖啡降低心血管疾病风险” 提供了强有力的证据。

故事还要从 PCSK9 说起，2003 年，科学家首次发现，PCSK9 基因功能获得性突变是一些家族性高胆固醇血症的患者血液里 “坏胆固醇”LDL-C 升高的主要原因。

具体来说，就是肝细胞表面存在着一种捕获坏胆固醇的受体 LDL-R，能够将坏胆固醇运送到肝细胞内进行分解，使得血液中的坏胆固醇含量下降。

但是 PCSK9 干了些啥呢，当 PCSK9 与 LDL-R 结合后，会导致 LDL-R 降解，没有人给肝细胞运送坏胆固醇了，结果就是血液里的坏胆固醇堆积，心血管疾病找上门来。

而咖啡因作用的关键点就在于它能够降低 PCSK9，使得肝细胞有充足的 LDL-R，积极地运输坏胆固醇到肝细胞内进行分解。

当研究人员向体外培养的肝细胞中加入不同浓度的咖啡因，结果发现：在咖啡因处理 24 小时后，肝细胞分泌的 PCSK9 减少了，肝细胞表面 LDL-R 表达增多了，对胆固醇的摄取能力也更强了，并且加入的咖啡因浓度越高，效果越明显。

图注：在咖啡因处理 24 小时后，肝细胞内质网内钙离子浓度增加，GRP78 分子伴侣功能增强，限制调控 PCSK9 的转录因子 SREBP2 进入细胞核，PCSK9 表达降低，肝细胞表面 LDLR 增多、对胆固醇的摄取能力增强

接下来，在研究人员在小鼠实验中重现了和细胞实验类似的结果：向空腹的健康小鼠腹腔注射咖啡因（50mg/kg 体重），4 小时后，小鼠血浆中 PCSK9 水平降低，肝细胞表面 LDL-R 增加，对胆固醇的摄取能力增强，血液里甘油三酯、胆固醇含量明显下降，也就是说，在体内条件下，咖啡因降胆固醇效果杠杠滴（口服也有类似的效果哦）。

最后，在人体试验中，可以说是非常顺理成章的结果了：12 名年龄在 22-45 岁之间的健康人空腹口服 400mg 的咖啡因，大约 2 杯咖啡的量，在喝完后 2 小时、4 小时，参与者血浆中的 PCSK9 水平分别降低了 25% 和 21%！由此看来，咖啡因降低人体血液胆固醇水平，未来可期！

图注：A.B. 口服咖啡因的参与者在 2 小时、4 小时血浆 PCSK9 水平 C. 没有口服咖啡因的对照组参与者 2 小时后血浆 PCSK9 水平

不过，在实际应用中，因为咖啡因的神经 – 兴奋效应，对咖啡因不耐受的人喝完咖啡后会有心悸的不适感，很多患有高血压、心绞痛或心律失常的人也会避免摄入含有咖啡因的饮料。

因此，研究人员接下来的计划就是筛选出一系列咖啡因衍生物——既能发挥降 PCSK9 的作用，又能减轻神经 – 兴奋作用。最终，他们发现了两个新分子 MLRA-1812、MLRA-1820，在相同的剂量条件下，它们降低 PCSK9 的效果是咖啡因的两倍。

总的来说，这项研究为我们提供了咖啡因及其衍生物通过降低血压 PCSK9 水平从而减少心血管疾病风险的潜在机制，不仅如此，这一机制还涉及到对 SREBP2 的调控，而 SREBP2 还与许多代谢疾病，例如糖尿病和脂肪肝相关，为后续咖啡因与这些疾病的研究提供了线索。

目前临床上也有以 PCSK9 为靶点的降脂药——瑞百安及波立达，这些 PCSK9 抑制剂和他汀类降脂药相比，效果更强，唯一的缺点就是昂贵。

随着这项研究的发表，咖啡因及其衍生物或能成为未来的平价 “降脂之光”，“咖妃” 你还有多少惊喜是朕不知道的！