癌症，作为人们心目中排行第一的病魔，已经让很多人到了 “谈癌色变” 的地步。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布数据显示，2020 年全球新发癌症病例高达 1929 万例；而全球癌症死亡病例已达 996 万例，占世界死亡总数的六分之一。不得不说，癌症已经成了 21 世纪人类健康的最大杀手。
但你知道吗？这一凶猛恶疾却 “重男轻女”。据 IARC 统计，2020 年全球新发癌症病例中男性为 1006 万例，女性为 923 万例；全球癌症死亡病例中男性为 553 万例，女性为 443 万例。
那么，到底是什么铸就了患癌 “男多女少” 的局面呢？
关于这个问题，长久以来众说纷纭。人们比较容易观察到的是男女在生活方式上的差异。比如说，男性比女性更容易吸烟和大量饮酒；此外，由于体力差异，男性更多的承担了重体力、高暴露的劳动，这些劳动会更多地接触有毒有害化学物质，且重体力劳动又与一些长期慢性感染相关。
另一方面，欧美国家中，男性超重和肥胖的比例也显著超过女性。英国的科学家曾有一项研究估计，如果男性的吸烟、大量饮酒和超重肥胖的比例降低到与女性一致的话，男性的总体癌症发病率可以降低 45%。
除此之外，是否还有别的因素影响呢？近期，俄亥俄州立大学癌症研究中心发表在 Science Immunology 题为 Androgen conspires with the CD8+T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer 的研究表明，男性体内最具代表性的雄激素，竟可能是其对肿瘤（非性别特异性）抵抗力弱的 “罪魁祸首”，它可以促进 CD8+T 细胞耗竭，从而导致肿瘤细胞更快生长。
（图片来源：Science Immunology）
人体中的 CD8+T 细胞具有消除恶性细胞的巨大潜力，它们通过识别不同的抗原来杀伤肿瘤细胞，然而，在持续的抗原刺激下，CD8+T 细胞通常会在肿瘤微环境中丧失功能，即 T 细胞耗竭，耗竭的 CD8+T 细胞具有不同程度的功能缺陷。T 细胞耗竭受到多重因素制约，其中，性激素就是一个重要诱因。
首先，为了探索 T 细胞耗竭的性别介导因素，研究人员开展了小鼠模型实验。
雄性哺乳动物 Y 染色体承载着一种可表达睾丸决定因子的 SRY 基因，它的表达可以让男性发育出生殖器官并分泌雄性激素，进一步促进男性第二性征。基于此，研究人员分别构建了野生型的雌性（XX 染色体）和雄性（XY 染色体），以及性别反转的雌性（XY 染色体，敲除 Sry 基因）和雄性（XX 染色体，敲入 Sry 基因）。
令人惊讶的是，不论是野生型雄性还是性别反转后的雄性，基因组中具有 Sry 基因能够产生雄激素的小鼠肿瘤生长都更快。这暗示着 T 细胞耗竭的性别差异可能是由雄激素介导的。
四种基因型小鼠肿瘤生长情况（图片来源：Science Immunology）
为验证这一猜想，接下来，研究人员按性别分析了人类和小鼠的癌症样本，果不其然，来自雄性一方的样本中 CD8+ T 细胞展现更多抗肿瘤功能减弱的特征，这些 T 细胞更容易出现耗竭。
小鼠 CD8+ T 细胞功能检测（图片来源：Science Immunology）
那么，雄激素是如何影响 CD8+ T 细胞功能的呢？科学家们对其背后的机制产生了浓厚的兴趣。
通过 RNA-seq 分析，研究人员发现一种名为 Tcf7 的转录因子是雄激素介导 T 细胞耗竭的 “幕后元凶”。Tcf7 是调控 CD8+ T 细胞活性和功能的关键转录因子，研究发现雄激素受体可以直接调控 Tcf7，从而介导雄激素信号促进 CD8+ T 细胞的功能障碍，加速雄性个体肿瘤生长和肿瘤恶化，从而导致癌症免疫反应中的性别差异。
雄激素受体（AR）调控 Tcf7 转录因子活性（图片来源：Science Immunology）
由此可见，上天赋予男同胞们高水平的雄激素竟还是一把 “双刃剑”，在维持男性性征的同时却降低了自身免疫力。这绝不是雄激素“助纣为虐” 的唯一例子，近期一项发表在 PNAS 的研究表明，雄性激素也可能会决定新冠病情的发展。
（图片来源：PNAS）
众所周知，新冠病毒的重要宿主因子包括 ACE2、TMPRSS2 等。在这项研究中，研究人员分析了去除雄激素条件下小鼠 TMPRSS2、ACE2 的表达，结果发现去除雄激素可以显著下调上皮细胞亚群的 ACE2、TMPRSS2 表达量，预示着可以减缓新冠病毒的感染。
去除雄激素后 ACE2、TMPRSS2 变化（图片来源：PNAS）
随后，研究者对雄性激素调控新冠病毒宿主因子进行进一步验证。染色质共沉淀技术证实了 ACE2 和 TMPRSS2 启动子含有 AR（雄激素受体）结合位点，这也是它们受雄激素信号通路调控的原因。研究者进一步在细胞水平上利用 AR 抑制剂处理，发现加药之后确实会抑制新冠病毒感染；在小鼠模型上也证实了抑制剂会下调小鼠体内 ACE2 和 TMPRSS2 表达。
小分子抑制剂对关键因子的抑制作用（图片来源：PNAS）
这么看来，身强体壮的男性在疾病面前竟成为了 “弱势群体、易感人群”，希望男同胞们在辛苦工作的同时更要劳逸结合、均衡饮食、适量锻炼，给自己和家人一个健康的体魄。
参考资料
[1] Kwon H, Schafer JM, Song NJ, et al. Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer. Sci Immunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2630.
[2] Qiao Y, Wang XM, Mannan R, et al. Targeting transcriptional regulation of SARS-CoV-2 entry factors ACE2 and TMPRSS2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 11;118(1):e2021450118. doi: 10.1073/pnas.2021450118.
撰文 | 乐一
编辑 | Swagpp
来源｜梅斯医学
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