《自然》子刊：迄今最大规模人脑样本研究发布，解开双相患者情绪极端波动之谜

双相情感障碍（BD）也就是我们俗称的躁郁症，患者的情绪就像坐上了过山车一样，躁狂与抑郁交替出现，是一种以极端情绪波动为特征的严重精神疾病。在治疗上多采用药物、物理、心理治疗联合疗法。药物治疗以情感稳定剂联合抗精神病药物为主，虽有一定效果，但不良反应多，甚至对一部分人来说，药物不起作用。

BD是一种高度遗传的严重精神疾病，其遗传性估计高达80%[1]。全基因组关联研究已经开始识别BD相关的基因变异，但目前的研究仅提示了相关的遗传基因变异，它们增加遗传风险的机制尚不清楚。

近日，美国约翰·霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的Peter P.Zand教授领衔的团队与利伯脑发育研究所（LIBD）合作，在《自然·神经科学》杂志上发表重要研究成果[2]。他们发现，BD患者的杏仁核和前扣带回转录组分析显示神经免疫和突触通路相关基因下调。

这是有史以来最大规模的死后脑样本的综合研究，也是第一次将基因研究的学科和工具应用于数百名双相情感障碍患者的大脑样本，得到的结果给未来的进一步研究指明了方向。

论文首页截图

精神病基因组学联盟（PGC）最近报告了BD相关的31个全基因组的重要位点和850个额外的潜在位点[3]。这些常见遗传变异与BD显著相关，但每种变异的影响都较微弱，它们如何增加BD的遗传风险也尚不清楚。

为了将遗传关联转化为生物机制，研究人员对BD相关基因的转录机制进行了研究。

大脑边缘系统在调节行为、情绪和记忆方面起着至关重要的作用。之前的研究发现，这个区域的杏仁核和膝下前扣带皮层（sACC）是情绪调节和BD的病理生理基础[4-5]。在这项研究中，主要研究对象就是边缘系统的杏仁核和sACC。

研究人员对295位欧洲血统捐赠者的511份死后大脑样本进行了RNA测序（RNA-seq），研究了BD患者与对照组之间的转录差异，并进一步研究了最近BD的GWAS（PGC-BD2）确定的遗传变异的转录效应。

研究人员根据LIBD人脑库提供的尸检后脑样本，通过对医疗和精神病记录的审查，并于捐赠后1周内与近亲进行结构化访谈等，综合所有能收集的信息，为每个捐赠者编写了精神病学病例。

由2名精神病学专家根据DSM-IV轴I进行确诊，将捐赠者分为患者组和对照组，排除了患有脑器质性疾病、死于自杀、药物中毒以及有吸毒史的个体。

最终研究纳入了295位捐赠者，其中患者组138例（包括121个杏仁核样本+126个sACC样本），神经型对照组157例（包括122个杏仁核样本+142个sACC样本），29%为女性，平均年龄为45.7岁（标准差为15.9岁；13.0-86.7岁）。

研究发现，在膝下前扣带回发现的差异表达基因是杏仁核的8倍，这表明膝下前扣带回可能在情绪调节和BD中发挥特别突出的作用。

显著差异表达特征（FDR < 5%）

使用加权基因共表达网络分析发现，BD患者大脑中的两个共表达模块显著下调，两个模块分别富含免疫炎症反应相关基因以及突触后膜相关基因。

突触是神经细胞相互交流的场所，而免疫和炎症基因也参与大脑突触的功能。这些发现表明，BD患者的突触结构和化学成分可能发生了改变，从而损害了脑细胞之间的交流。这种损害反映到患者身上，就表现为情绪在抑郁和躁狂之间的严重摇摆。

具有显著eQTL和/或sQTL（FDR < 1%）的lead SNP的基因可视化图和随附的SNP特征散点图

PGC-BD2发现了超过50%的全基因组显著位点，而此次的研究结果显示，约34%的位点含有显著的QTL，表明特定的转录机制可能增加了遗传风险，也为本次研究提供了依据。

由于此次研究样本量相对较大，研究人员观察到的差异表达基因比之前的研究[6-15]也更多。

总而言之，研究确定了两个与BD相关的共表达基因模块，丰富了BD患者的差异表达基因，提示BD患者的突触功能受到损伤。这表明双相情感障碍是可能源于脑细胞的化学和结构变化，而这些变化影响了细胞之间的交流。

这是第一次深入研究双向情感障碍患者大脑的分子生物学研究，有助于进一步阐明这些基因中相关的转录变化导致BD风险的机制，将促进我们对BD病因的理解和BD的早期诊断，为针对BD患者大脑中异常化学成分的新的靶向治疗方法提供了希望。

来自： 奇点网