世界卫生组织（WHO）的数据显示，乳腺癌是人类最常见的癌症之一。每年，全世界约有230万人确诊乳腺癌。如果尽早确诊和治疗，患者通常对治疗反应良好。但是如果癌症已经转移(转移性乳腺癌），治疗就变得困难了。当循环癌细胞（CTC）脱离原始肿瘤，通过血管穿过身体并在其他器官中形成新肿瘤时，就会发生转移。
一项新的研究表明，乳腺癌转移在患者睡眠时发展得更迅速。由苏黎世联邦理工学院的Zoi Diamantopoulou等研究人员6月22日发表于《Nature》上的“The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep”的最新研究中，揭示了这一发现可能会显著地改变未来的癌症诊断和治疗方式。
在此项研究中，研究人员对30名女性癌症患者和各类免疫缺失的小鼠模型展开了研究。结果揭示，当生物体处于睡眠状态时，肿瘤会在体内系统中产生更多的循环肿瘤细胞。与白天相比，夜间从肿瘤处扩散出去的循环肿瘤细胞也分裂得更快，因此形成转移瘤的可能性更高。
什么是转移性乳腺癌？
转移性乳腺癌 – 也称为癌症IV期 – 是已经扩散到身体的另一部分的癌症阶段，最常见的是扩散到骨骼、肺、大脑或肝脏。
什么是循环肿瘤细胞（CTC）?
癌症扩散的过程称为转移。当癌细胞从乳房中的原始肿瘤脱离并传播到身体的其他部位时，就会发生转移。这些癌细胞通过血流或淋巴系统（清除细菌、病毒和细胞废物的淋巴结和血管网络）传播，这样的细胞称作循环肿瘤细胞 (CTC) 。
在最初的诊断和治疗后数月或数年，乳腺癌可能会在身体的其他部位复发。这称为转移性复发或远处复发。近 30% 被诊断患有早期乳腺癌的女性会发展为转移性疾病。由于男性乳腺癌病例很少，尚不清楚这些乳腺癌中的转移率是多少，但确定的是，男性也有被诊断出患有转移性乳腺癌的。乳腺癌首次被诊断为转移性时，被称为新发转移性乳腺癌。这意味着当首次检测到乳腺癌时，它其实已经扩散到身体的其它部分了。
不仅如此，转移性乳腺癌由在乳房中发育的原始肿瘤细胞组成。因此，如果乳腺癌扩散到骨骼，骨骼中的转移性肿瘤是由乳腺癌细胞组成的，而不是骨癌细胞。
肿瘤在夜间向血液中释放的循环转移细胞比白天释放更多
癌症的转移扩散是通过循环肿瘤细胞 (CTC) 的血源性传播来实现的。然而，过去人们通常认为，决定CTC转移能力和生成的时间动态在没有明显特征，并且通常认为CTC是持续不断从生长的肿瘤中脱落或由于机械损伤而脱落。
在这项研究中，研究人员观察到乳腺癌人类患者和小鼠模型中CTC生成动态的模式是非常惊人的，因为大多数自发的血源性传播的CTC活动竟发生在睡眠期间。
研究证明在患者静止期（睡眠时）CTC 非常容易转移，而在活动期（进行生命活动时）产生的CTC反而缺乏转移能力（图1）。也就是说，“当患者睡着时，肿瘤细胞会醒来”。另外从从机制上讲，CTC的单细胞RNA测序分析显示，在人类患者和小鼠模型的休息阶段，有丝分裂基因显著上调，从而使转移能力得以提高。
图1. 来源：nature.com
在乳腺癌人类患者（通过抽血进行血样研究）和各类免疫缺失的小鼠中，发现夜间睡眠时候的血液CTC浓度最高，意味着乳腺癌细胞扩散的最活跃。
昼夜节律会调控体内激素，进而影响癌细胞转移
同时，研究人员发现褪黑激素、睾酮和糖皮质激素等关键的昼夜节律激素决定了CTC的生成动态，因此，胰岛素直接促进体内肿瘤细胞增殖，但以时间依赖性方式。因此，具有高转移倾向的CTC自发产生不会连续发生，而是集中在患者的休息阶段，为癌症的时间控制和易转移癌症的治疗提供了新的理论基础。
图2. 来源：nature.com
研究结果表明，循环癌细胞从原始肿瘤中逸出是由褪黑激素等激素控制的，这些激素决定了我们昼夜的节律。X轴空白阶段为清醒和活动期，涂黑阶段为休息和静止期。
调整肿瘤治疗和研究方法的启示
此外，该研究表明，采集肿瘤或血液样本进行诊断的时间可能会影响肿瘤学家对于诊断结果的判读。这样一个偶然的新发现，使研究人员也走上了正确的分析轨道。研究员们惊讶地发现，在一天中不同时间采集的样本含有非常不同水平的循环癌细胞。
另一个非常神奇的发现是，与人类相比，小鼠每单位血液中发现的癌细胞数量惊人地高。原因是，作为夜间活动的动物，小鼠会在白天睡觉；这个发现可能表明研究人员需要系统地记录他们进行血液活检的时间，才使得数据真正具有可比性和对于人类肿瘤疾病的参考价值。
研究员们的下一步计划是弄清楚如何将这些发现整合到现有的癌症治疗中，以优化治疗效果。同时，他们也希望能够进一步搞明白不同类型的癌症是否与乳腺癌相似，以及如果患者在不同的时间接受治疗，现有的治疗方法是否可以更成功。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04875-y
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