阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因。研究表明AD患者的大脑存在持续的先天免疫反应。此外,与健康对照组相比,AD患者血液中的循环炎症标志物水平更高。观察研究和荟萃分析指出,类风湿关节炎(RA)、银屑病和炎症性肠病(IBD)患者的痴呆风险较高,但也有研究报道结果与之相反。
慢性自身免疫性炎症性疾病是否会导致AD患病风险增加尚存在争议。目前对于AD的慢性炎症疗法是否有效学界也意见不一。
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炎症影响AD的各个特征,如Aβ斑块、tau蛋白缠结、神经退行性变 [1]
近日,来自英国伦敦帝国理工公共卫生学院流行病学和生物统计学系的Abbas Dehghan团队首先用英国临床实践研究数据(CPRD),在204万人中对慢性自身免疫炎症性疾病和AD风险进行了观察分析(中位随访时间13年),并在总计超过110万人的15个全基因组关联研究(GWAS)数据集中采用两样本孟德尔随机化(Mendelian Randomization,下文简称MR)的方法探讨慢性自身免疫性炎症性疾病、循环炎症标志物水平、和患AD风险的关系。
结果表明,炎症性疾病与AD风险之间的关联不太可能是因果关系,二者之间可能存在混杂因素。尽管证据表明炎性生物标志物与炎症性疾病存在因果关系,但炎性生物标志物同时影响炎症性疾病和AD的证据很弱。
这项研究成果近期发表在顶级神经病学研究期刊Neurology上[2],为我们认识AD的病因学及寻找潜在治疗靶点提供了高质量的证据。
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论文首页截图
研究者设计了一项队列研究,其中暴露组参与者是被诊断患有以下炎症性疾病之一的CPRD参与者:①RA,②IBD,③多发性硬化症(MS),④银屑病,以及⑤其他炎性多发性关节炎和系统性结缔组织疾病(OID)。如果暴露参与者的炎症性疾病诊断日期缺失,或者其炎症性疾病的诊断日期在其AD事件诊断前一年之后或不足一年,则将其排除在外。每个符合条件的受试者年龄、性别匹配。
具有不同协变量调整的Cox回归模型显示每种炎症性疾病与AD具有一致的相关性结果。即与相应的未暴露组相比,IBD(HR=1.17)、OID(HR=1.13)、银屑病(HR=1.3)、RA(HR=1.08)和MS(HR=1.06)患者患AD风险更高。从相关性上证明了二者呈正相关。
此外,作者还用痴呆作为结局进行了分析,得到结果和AD一致,即炎症性疾病和痴呆发作正相关。
接下来,研究者使用两样本MR方法试图探索二者因果关系,结果显示遗传预测的炎症性疾病易感性与AD或痴呆的风险较高无关。
既然炎症性疾病和AD或痴呆之间具有相关性,但却不存在直接的因果关系,那么是否有混杂因素介导二者呈正相关呢?对此,研究者接下来进行了进一步的探索。
介导二者的中间因素,最容易想到的就是循环炎症标志物(比如一些细胞因子和趋化因子),研究者进一步对循环炎症生物标志物水平和感兴趣的疾病(炎症性疾病、AD)进行了双向MR分析,以确定炎症性生物标志物是炎症性疾病和AD的共同原因或后果。
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循环炎症生物标志物水平与疾病之间的双向孟德尔随机化分析
*星号表示p<0.05,**双星号表示p<0.05/533
首先,看炎症性疾病、AD是否为循环炎症标志物的因。作者对循环炎症标志物水平和炎症性疾病进行了MR分析,结果显示,MS发病率增加一倍与MCP1的循环水平降低有关;RA发病率每增加一倍与MIP1a和MIP1b的循环水平较高有关;银屑病发病率每增加一倍与TRAIL循环水平升高相关。
以上结果表明部分炎症疾病是部分循环炎症标志物的因。而针对循环炎症标志物水平和AD进行的MR分析结果显示基因预测的AD与任何生物标志物的循环水平无关。
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循环炎症生物标志物水平与疾病之间的双向孟德尔随机化分析
PWald<0.05/533 or PIVW<0.05/533
接下来,看炎症性疾病、AD是否为循环炎症标志物的果。在关注的46个生物标志物中,35个炎症标志物有至少1个SNP作为工具变量用于MR分析。结果显示,循环MIP1b水平与较高的IBD风险相关(NSNP=4;ORIVW=1.14;95%CI 1.07,1.21;PIvW=2.4×10-5),但与较低RA风险相关(NSNP=4;ORIVW=0.84;95%CI 0.79,0.90;PIVW=9.4×10-8)。循环IL1RA水平越高,RA风险越低(NSNP=4;ORIVW=0.80;95%CI 0.72,0.90;PIvW=3.3×10-5)。
在Bonferroni校正后,又发现了7个显著因果关联的循环炎性生物标志物和炎症性疾病,然而,可用于这些生物标志物的基因工具变量(也就是SNP)不到三个,说明二者之间因果关系较弱。且部分炎症标志物和炎症性疾病的相关性上不一致,和某些疾病正相关同时和另外的疾病负相关(比如,IL6,和MS正相关,却和RA负相关)。以上结果表明部分循环炎性标志物和炎症性疾病之间存在因果关系,但证据较弱。
而针对AD和循环炎症标志物水平进行的MR分析结果显示基因预测的循环炎症生物标志物水平与AD风险无关。
在这项研究中,研究者进行了真实世界的观察分析和双样本MR,以调查炎症性疾病与AD之间的关系。与之前的观察研究一致,研究者基于CPRD数据的真实世界观察分析表明,炎症性疾病患者AD风险较高。
然而,双样本MR分析不支持这一相关性,这表明混杂因素可能是炎症性疾病和AD之间相关性的驱动因素。在MR分析中,研究者发现几种生物标志物可能受到炎症性疾病的影响。然而,与观察性研究的结果一致,他们没有发现一种炎症生物标志物可以解释炎症性疾病与AD的关联。
总之,研究者没有发现有力证据支持共同的炎症生物标志物同时影响AD和炎症性疾病的风险。研究结果提示,AD的神经炎症过程可能与炎症性疾病的潜在机制不同。
参考资料:
1. Newcombe, E.A., et al., Inflammation: the link between comorbidities, genetics, and Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation, 2018. 15(1): p. 276.
2. Huang, J., et al., Inflammatory Diseases, Inflammatory Biomarkers, and Alzheimer Disease: An Observational Analysis and Mendelian Randomization. Neurology, 2022.
来自: 奇点神思
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