流行病学研究已揭示的不良影响包括后代肛门生殖器距离改变、葡萄糖/胰岛素耐受性受损、新生儿行为改变以及心脏代谢功能紊乱等1。然而目前大多数研究都集中在母体接触EDCs对后代的影响，对父亲接触EDCs的影响知之甚少。
近日发表的一篇环境科学研究中，来自加利福尼亚大学的研究团队通过小鼠模型，首次揭示了一个令人担忧的证据：雄性小鼠接触邻苯二甲酸二环己酯（DCHP）对小鼠后代代谢健康的影响可以持续两代，即影响到孙辈2。
小鼠模型揭示父亲接触DCHP 对后代健康的影响可以持续两代
为了研究父亲接触DCHP对后代健康的影响，研究团队首先建立了DCHP小鼠模型：将8周龄的雄性野生小鼠分为两组， DCHP暴露组小鼠进行持续4周的10mg/kg/d的DCHP灌胃处理；对照组小鼠则进行了相同时间的溶剂灌胃处理；两组小鼠分别与12周龄未暴露的雌性小鼠交配，获得子一代和子二代（子辈和孙辈）。
研究发现，父代DCHP暴露不仅导致子一代小鼠的胰岛素抵抗加剧和胰岛素信号受损，也会在子二代中引起跨代不良影响，并引发雌性后代的葡萄糖不耐受。同时，研究团队针对代谢相关的关键器官——肝脏，进行了转录组测序，发现子代肝脏中有289个基因表达水平异常，并且这些基因普遍与代谢疾病风险相关，涉及“炎症反应”、“脂质代谢”、“细胞对激素刺激的反应”和“葡萄糖稳态反应”等信号通路2。这更进一步说明父亲接触DCHP导致子代代谢相关基因异常，引发后代罹患代谢紊乱疾病的风险。
▲父代DCHP暴露研究方案以及DCHP暴露对亲代和子代的影响（图片来源：参考资料[2]）
父代DCHP暴露如何传给后代？被人忽视的小RNA可能是背后推手
DCHP暴露是父亲受到的后天环境影响，这种影响为什么可以被传给后代？最新研究表明，精子的非编码RNA（sncRNA），包括rRNA衍生的小RNA（rsRNA）和tRNA衍生的小RNAs（tsRNA），形成了“精子RNA密码”，它们携带重要的表观遗传信息，可能诱导代谢紊乱的代际传递。与其他研究充分的RNA相比，tsRNAs和rsRNAs大部分都带有修饰基团，并且由于加工过程中被不同的酶切割，可能显示不同的RNA末端。当对这些高度修饰的精子sncRNA进行RNA-seq分析时，这些修饰会干扰cDNA文库构建过程，使得tsRNAs和rsRNAs成为传统测序方法的漏网之鱼。
为了解决这个问题，研究团队开发了一种创新的RNA测序方法PANDORA seq，通过RNA修饰中止测序，克服RNA修饰引发的序列干扰，获得tsRNAs和rsRNAs的全景图谱。测序结果显示，DCHP暴露组小鼠的精子中，大量tsRNA和rsRNA的表达水平上调，介导了DCHP引发的不良影响的代际传播。
▲通过PANDORA-seq方法揭示tsRNAs和rsRNAs表达图谱（图片来源：参考资料[2]）
不过目前尚不清楚DCHP通过什么机制导致了精子小RNA的变化，要彻底揭示这一过程，可能需要开展tsRNA/rsRNA分离和合子注射实验，以探索这些RNA在DCHP诱导的代际和跨代代谢紊乱中发挥的真正作用。
生活中随处可见的化学物质，竟能对代谢健康造成如此深远的影响，这场塑料制品带来的跨代健康危机可能出乎大多数人的意料。尽管我们尚需进一步深入研究来阐明具体作用机理，不过目前能够确定的是，减少使用塑料制品已经刻不容缓！治理塑料污染的意义不仅在于保护地球、保护人类生存的环境，也是为了保护我们自己、保持子孙后代的身体健康！
参考文献
1 Liu, J. et al. Perinatal Combinational Exposure to Bisphenol A and a High-Fat Diet Contributes to Transgenerational Dysregulation of Cardiovascular and Metabolic Systems in Mice. Front Cell Dev Biol 10, 834346, doi:10.3389/fcell.2022.834346 (2022).
2 Liu, J. et al. Paternal phthalate exposure-elicited offspring metabolic disorders are associated with altered sperm small RNAs in mice. Environ Int 172, 107769, doi:10.1016/j.envint.2023.107769 (2023).
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