我的一个同事，有两个特别鲜明的特征。
第一个是能吃肉，每次聚餐他都能炫好几大盘子肉；第二个是能睡觉，他好像沾上枕头就能睡着，而且不容易醒。实在是让人羡慕。
我从来没想过他的这两个特征之间可能有联系，甚至可能隐藏着睡个好觉的秘密。
今天，在看完哈佛医学院神经学家Dragana Rogulja发表在《细胞》杂志上的论文后[1]，我悟了：原来吃肉让他有了好睡眠。
Rogulja团队以果蝇和小鼠为研究对象，首次揭示了高蛋白饮食提高睡眠质量的机制。原来高蛋白饮食可以促进肠道细胞分泌一种叫做CCHa1的神经肽，CCHa1进入大脑之后可以激活多巴胺能神经元，促进多巴胺的释放，抑制震动导致的睡眠觉醒。
论文首页截图
睡眠，尤其是深度睡眠，对人类的健康非常重要。
太容易被外界干扰唤醒的人，即使睡了一整夜，白天也会心神不宁，严重影响生活和工作状态。长此以往，甚至会导致身体健康恶化。
影响睡眠的因素有很多，除了外界环境条件之外，还受遗传条件的调节，科学家已经发现了很多调节睡眠的基因[2]。近年来，也有一些流行病学研究发现，饮食变化与睡眠之间也有一定的关联[3,4]，但是二者之间有没有因果关系并不确定。
作为研究睡眠的神经学家，Rogulja的研究方向是人类如何在睡眠和觉醒之间可逆切换的，因此她这次打算研究在睡眠期间觉醒究竟是如何被抑制的。简单地说，就是研究如何维持睡眠，而不被外界干扰唤醒。
Rogulja先以果蝇为研究对象，寻找与睡眠觉醒有关的基因。
她们发现，在神经肽CCHa1或其受体CCHa1R被沉默的高觉醒性表型中，大约85%的果蝇会在低强度刺激下觉醒。因此，神经肽CCHa1引起了她们的注意。
目标基因的筛选过程
与之前的研究一致，Rogulja和她的同事也发现CCHa1分布在神经细胞和肠道内分泌细胞中，而且分泌CCHa1的肠道细胞几乎是均匀地分布在整个肠道之中。
分泌CCHa1的细胞的分布
通过定向基因沉默，她们发现只有肠道细胞的CCHa1与唤醒有关，沉默肠道细胞的CCHa1，果蝇睡眠中的唤醒次数增加。换句话说，是肠道细胞分泌的CCHa1抑制了睡眠中的唤醒。
发现肠道细胞的这一功能之后，Rogulja立即想到饮食可能正是通过肠道对睡眠产生影响。
因此，她们立即测试了糖（葡萄糖、半乳糖和果糖）、脂肪（椰子油、丙酸和己酸）和蛋白质（蛋白胨）对肠道细胞CCHa1表达的影响。
结果发现，CCHa1阳性肠道细胞的活性和这些细胞中CCHa1的水平，随着蛋白胨的补充而显著增加，而补充糖和脂肪则不产生影响。
普通饮食、糖、脂肪和蛋白胨对CCHa1的影响
在观察蛋白质饮食对果蝇睡眠觉醒的影响时，她们发现，在饮食中添加蛋白胨的果蝇因震动觉醒的比例只有正常饮食组的一半。如果抑制肠道细胞分泌CCHa1，高蛋白饮食对睡眠唤醒的抑制作用也会被削弱。
以上研究结果表明，确实是摄入的蛋白质促进肠道细胞产生CCHa1，进而抑制睡眠中的觉醒。
为了检验上述发现是否适用于哺乳动物，她们又测试了高蛋白饮食对小鼠睡眠的影响。
研究结果与果蝇类似，与吃普通食物的小鼠相比，吃高蛋白食物的小鼠更难被唤醒，糖和脂肪对睡眠中的觉醒也没有影响。而且她们还注意到，高蛋白饮食对睡眠的总时长没有影响，但是快速眼动睡眠的总时间增加。
这意味着，小鼠的睡眠质量确实是提高了。不过，她们并没有在小鼠体内检测CCHa1的变化。
高蛋白饮食对小鼠睡眠的影响
在研究的最后，Rogulja团队又回到果蝇身上，寻找CCHa1调控的神经通路。
他们发现，肠道细胞分泌的神经肽CCHa1可以激活多巴胺能神经元PAMMB441B，导致多巴胺的释放，进而抑制震动诱发的睡眠觉醒。
虽然很多研究表明多巴胺是促进觉醒的[5]，但是Rogulja团队团队的研究表明，多巴胺也可以作用于特定的突触来抑制觉醒。背后的具体机制，仍有待进一步探索。
机制图
总的来说，这个研究构建了一个蛋白饮食调控睡眠的模型，对于后续研究饮食对睡眠的影响，有很大的帮助。此外，围绕这条信号通路，或许也可以开发一些治疗失眠的药物。
需要指出的是，这个研究虽然填补了睡眠觉醒抑制领域的一块空白，但是还有很多未知有待后续的研究。例如，调节睡眠觉醒抑制的多巴胺神经元亚群到底是哪个？高蛋白饮食在哺乳动物体内抑制睡眠觉醒的信号通路到底涉不涉及CCHa1等。这些问题的解开，或许可以帮助我们更好地理解睡眠。
在失眠成为一个全球性问题的今天，你的睡眠好吗？
参考文献：
[1].Iris Titos, Alen Juginović, Alexandra Vaccaro, et al. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep. Cell. 2023. doi:10.1016/j.cell.2023.02.022
[2].Sehgal A, Mignot E. Genetics of sleep and sleep disorders. Cell. 2011;146(2):194-207. doi:10.1016/j.cell.2011.07.004
[3].Binks H, E Vincent G, Gupta C, Irwin C, Khalesi S. Effects of Diet on Sleep: A Narrative Review. Nutrients. 2020;12(4):936. doi:10.3390/nu12040936
[4].Godos J, Grosso G, Castellano S, Galvano F, Caraci F, Ferri R. Association between diet and sleep quality: A systematic review. Sleep Med Rev. 2021;57:101430. doi:10.1016/j.smrv.2021.101430
[5].Riemensperger T, Isabel G, Coulom H, et al. Behavioral consequences of dopamine deficiency in the Drosophila central nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(2):834-839. doi:10.1073/pnas.1010930108
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