早期阿尔茨海默病（AD）的临床症状包括空间记忆力减退，抑郁和焦虑，这与大脑海马齿状回中，神经干细胞持续产生成体神经元（ABN）过程的损伤有关，这一过程通常被称为成人海马神经发生（AHN）。大量人体研究显示，AHN的水平在AD进展期间显著下降[1-3]，但是否有办法在AD脑组织中增强AHN？如果可以的话，又是否有助于改善AD？这些仍是不明确的。
充实的/新的环境和运动等环境刺激可以增强AHN并且改善海马功能，但环境刺激的影响是广泛的，很难确定其中的关键信号通路机制。
2022年，北卡罗来纳大学教堂山分校Juan Song教授的研究团队发现，下丘脑的一个区域，乳头上核（SuM）对齿状回有丰富的投射，并且对神经源性刺激高度敏感，当动物暴露在新环境中时，SuM神经元放电频率、钙动力学和c-Fos表达增加，SuM神经元是新环境又到的AHN增强所必需的[4]。这意味着，刺激SuM或许是靶向增强AHN的新方法。
近日，Juan Song教授的团队在此基础上有了新发现！利用光遗传学技术刺激SuM可以在不同的AD模式小鼠中增强海马神经发生，随后再激活产生的ABN，成功改善AD小鼠的记忆和情感障碍，他们还发现，以上两个过程激活了突触可塑性和小胶质细胞的斑块吞噬作用，确定了介导AD临床症状改善的信号通路机制。研究结果发表在《细胞·干细胞》杂志上[5]，第一作者为李亚东博士。
研究人员首先选择了5×FAD这种模式小鼠，从3.5月龄起，就开始出现轻度斑块沉积了，年龄越大越严重，而同窝的野生型小鼠则没有。和斑块病理同步，5×FAD小鼠AHN的损伤也开始于3.5月龄，4.5月龄时记忆受损，焦虑和抑郁样行为增加。
因此，AHN损伤确实发生在临床症状出现之前，这为靶向增强AHN以改善AD症状提供了前提，但是想要改善5×FAD小鼠的AD症状，必须满足“刺激SuM增强AHN”和“激活AHN增强后产生的ABN”这两个条件，根据研究人员的测试，只是刺激SuM或者只是激活已有的成体神经元，对5×FAD小鼠来说都没有用。
双管齐下之后，结果就不一样了。研究人员对3.5月龄小鼠的SuM神经元进行了32天的光遗传学刺激，相比无法接收光遗传学刺激信号的假手术对照组，实验组的神经前体细胞密度显著增加，神经元密度也有增加的趋势，ABN的树突棘（神经元间形成突触的主要部位）也显著增加，ABN和负责空间记忆的海马CA3区域神经元连接增加。
实验组小鼠AHN增强
在光遗传学刺激SuM神经元1天后，研究人员使用化学遗传学方法对AHN增强后的ABN进行了激活，实验组AD小鼠识别新物体的能力增强、对情景恐惧的学习和记忆能力增强，焦虑和抑郁样行为减少，AD小鼠的行为表现很快就恢复到了和同龄野生型小鼠相似的水平。
由于人类AHN水平低于小鼠，而AD患者还会更低，研究人员特意调整了化学诱导剂的剂量，使得他们只能“操纵”很小一部分ABN（~300 ABN/齿状回，＜0.05%的总齿状回神经元），这一数量级与人类AHN具有可比性。因此，刺激SuM增强AHN+激活AHN增强后产生的ABN这种方法，即使只是一作用于小部分ABN，也可以对AD症状产生显著的影响。
5×FAD小鼠由于基因缺陷在较为年轻的时候就产生了斑块沉积，与散发性AD患者相比，缺少“衰老”这一关键推动因素，为此，研究人员在另一种AD模式小鼠3×Tg-AD小鼠中进行了重复实验，这种小鼠出现AD病理表现的时间要晚得多。在9月龄和15月龄的3×Tg-AD小鼠中，研究人员成功复刻了4.5月龄5×FAD小鼠的实验结果，证实了治疗方法的稳健性。
磷酸化蛋白质组学分析显示，和突触可塑性相关的通路被显著激活，包括长时程增强（LTP，两个神经元间信号传输的持久增强现象，是学习和记忆形成的主要分子机制之一）、CREB信号通路和突触发生等。
小胶质细胞的斑块吞噬作用相关通路也被显著激活，例如由FCγ受体介导的吞噬。AD会改变小胶质细胞的形态，细胞体面积增加，突起分枝减少，形态学指数增加，这些变化也在SuM增强的ABN激活后得到了逆转。
磷酸化蛋白质组学分析结果
总的来说，这项研究从AHN的角度出发，通过刺激SuM，增强AHN，再激活由此产生的ABN，改善了AD小鼠的记忆和情感障碍，这些改善与突触可塑性和小胶质细胞的斑块吞噬作用的增强有关。
研究团队透露，他们未来的工作计划集中在开发相关的靶向治疗方法上，希望能够在AHN水平低，甚至已经没有AHN的AD患者中发挥作用。
参考文献：
[1] Moreno-Jiménez E P, Flor-García M, Terreros-Roncal J, et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease[J]. Nature medicine, 2019, 25(4): 554-560.
[2] Tobin M K, Musaraca K, Disouky A, et al. Human hippocampal neurogenesis persists in aged adults and Alzheimer’s disease patients[J]. Cell stem cell, 2019, 24(6): 974-982. e3.
[3] Terreros-Roncal J, Moreno-Jiménez E P, Flor-García M, et al. Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis[J]. Science, 2021, 374(6571): 1106-1113.
[4] Li Y D, Luo Y J, Chen Z K, et al. Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior[J]. Nature neuroscience, 2022, 25(5): 630-645.
[5] Li Y D, Luo Y J, Xie L, et al. Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer’s disease[J]. Cell Stem Cell, 2023, 30(4): 415-432. e6.
来自： 奇点神思
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