重度抑郁症（MDD）是一种严重的精神障碍，也是全世界主要致残原因之一。MDD患者通常会有情绪低落，兴趣降低，无价值感等典型表现，严重的会出现自杀倾向。
既往研究显示，抑郁症是由多种风险因素和保护因素共同作用的结果，且是否得抑郁症也会因人而异。比如，在面对压力和创伤的时候，只有一小部分人会承受不住迅速抑郁，但绝大部分人都会顶住压力，逐渐适应，能适应压力的人普遍具有心理弹性。因此，了解这种心理弹性背后的神经生物学机制，或许是预防和治疗抑郁症的有效策略。
近期，南方医科大学朱心红教授团队利用慢性社交挫败抑郁（CSDS）模型，发现了一个主要听觉区的抗压微环路，即丘脑—初级听觉皮层（A1）环路，它能触发先天心理弹性机制。
此外，研究还发现，通过光遗传学模拟A1内侧膝状体（MG）神经元（MGA1）的短期超极化，可以启动应对压力的先天心理弹性，并在多个动物模型中实现了抗抑郁样作用。
这提示，主要听觉区域，尤其是MG，可作为未来研究抑郁症治疗药物的新靶点。研究成果发表在Cell上。
论文首页截图
这里先解释一下什么是心理弹性。简单来说，心理弹性是指个体经历并适应生命中压力、挫折、困难或创伤的能力。
事实上心理弹性受多种因素调控。临床前研究显示，除遗传、心理和社会因素外，心理弹性还受包括内侧前额叶皮层（mPFC）、海马体、腹侧被盖区（VTA）、蓝斑位点和伏隔核（NAc）在内的多个大脑区域及其相关神经回路调控。
此外，MDD患者通常伴随视觉和听觉系统障碍，通过强光或音乐治疗可以缓解MDD患者的抑郁症状，但感觉系统及其相关神经回路是否也参与了心理弹性的调控，还不清楚。
为了找到触发心理弹性的开关，研究人员使用了CSDS模型（成年雄性C57BL/6J小鼠在10天内被体型更大的小鼠殴打10次，根据小鼠对压力的适应情况，分成了无法适应的压力组[SUS]和可以适应的弹性组[RES]），并结合Fos-tTA；Fos-EGFP转基因小鼠标记了CSDS第1天、第3天和第10天中被殴打小鼠的神经元激活情况。
结果发现，在为期10天的社交适应性压力实验中，与压力组小鼠不同，弹性组小鼠的A1区域c-Fos阳性细胞数量明显减少，A1神经元活性明显降低。这说明听觉皮层的神经元活性下降是弹性组小鼠能够应对压力的重要生理机制，相比之下，压力组小鼠在重压下听觉皮层更容易被激活，会产生过度的应激反应。
弹性小鼠的A1区域c-Fos阳性细胞数量明显减少
为了弄清导致弹性小鼠A1神经元活性下降的原因，研究人员在CSDS开始第10天后，对弹性组小鼠的大脑切片进行了双重免疫组化。结果发现，与正常小鼠相比，弹性组小鼠大脑A1第2/3层和第4层中被激活的小清蛋白中间神经元（PV-INs）的百分比分别增加了11.5%和5.9%。研究人员推测，这或许是造成A1神经元活性下降的原因之一。
膜片钳记录显示，经历压力训练后，相较于正常小鼠，弹性组小鼠A1区域中某些PV-INs放电频次发生了变化。具体来说，以20Hz放电的PV-INs比例显著增加，而以0-10Hz放电的PV-INs比例下降。此外，钙成像结果显示，只有当弹性组小鼠接触到体型更大的小鼠时，PV-INs活动强度才会明显增加，这说明，PV-INs的激活具有明显的环境特异性。
弹性小鼠A1区域中某些PV-INs放电频次的变化
总之，以上结果表明，PV-INs的激活会导致A1神经元活性降低，进而增强了小鼠抵抗压力的能力。
接下来，为了进一步确定A1中PV-INs的激活是否能产生抗抑郁样作用，研究人员先后用药理学和化学遗传学手段，人为模拟PV-INs的激活状态。结果发现，无论用哪种方法，PV-INs激活后，均可增强小鼠的抗压能力，如在强迫游泳测试（FST）中，出现不动时间减少的现象；在CSDS模型中，出现社交回避减少的现象。
研究通过药理学和化学遗传学手段，人为模拟PV-INs的激活状态
通过神经元追踪实验，研究人员确定了A1中PV-INs是接收了来自同一侧的MG这个脑区的信号，这也是丘脑到A1的主要信息通道。
也就是说，听觉信息在丘脑中要先经过MG这个脑区进行加工处理，再传到A1区域的PV-INs上，以此形成一个环路，这是触发CSDS小鼠心理弹性的关键。此外，研究人员还发现，激活MG投射到A1的神经元同样能够在小鼠中诱发抗抑郁效果。
为了进一步分析在抵抗压力时，A1中PV-INs被激活的神经机制，研究人员利用单细胞RNA测序、RNA干扰等手段发现，MG到A1区域突触投射增强，进一步增加了A1中PV-INs的活性。
此外，钙离子成像显示，MG中投射到A1的神经元，在小鼠社交时活性增加，在CSDS早期（前3天）人为短暂诱导MGA1神经元超极化，可有效逆转压力小鼠的社交回避行为。
那么到底是什么原因导致MG到A1区域突触投射增强的呢？
既往研究显示，BDNF-TrkB信号通路在突触发生中发挥重要作用。在本研究中，研究人员结合光遗传学等多种方法检测后发现，BDNF-TrkB信号通路可调控MG到A1中PV-INs突触传递数量，触发了心理弹性机制，从而增加了小鼠抵抗压力的能力。
研究过程
综上，本研究揭示了经典声音信号传导回路，即MG-A1神经回路在抵抗压力中起到了关键作用，或许这会成为日后靶向神经调控的新策略，期待朱心红教授的后续研究吧～
参考文献：
[1]Li HY, Zhu MZ, Yuan XR, Guo ZX, Pan YD, Li YQ, Zhu XH. A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1352-1368.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.036.
来自： 奇点神思
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