《自然》：再生医学重大突破！新型促神经再生药物1938诞生

说起磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），我们更熟知其在肿瘤治疗领域的应用。

PI3K在细胞内起着重要的调控作用，它参与调控细胞生长、增殖、存活和代谢等多个信号转导通路。在癌症中，PI3K通路的异常激活与肿瘤发生和发展密切相关。异常激活的PI3K信号通路可促进肿瘤细胞增殖、生存和浸润，并影响对抗癌药物的敏感性。因此，针对PI3K信号通路的治疗成为癌症研究的焦点，已开发出一系列PI3K抑制剂。

而实际上，抗肿瘤治疗中的反向操作——激活PI3K，在组织再生和保护方面蕴藏着巨大潜力。

已有研究表明，抑制PI3K会减弱生长因子和其他物质在细胞和组织损伤模型中的保护效应，激活PI3K有助于防止缺血再灌注损伤、电离辐射损伤，促进神经元保护或再生等。不过，相比于抑制PI3K，如何激活PI3K信号通路以及激活PI3K的治疗潜力，我们还有许多未知之处。

英国伦敦大学学院的Bart Vanhaesebroeck和他的同事们开发了首个具有选择性的PI3Kα小分子激活剂，命名为1938。在体外实验以及大鼠、小鼠实验中，他们发现1938能够有效保护心脏免受缺血再灌注损伤的损害，并能够促进神经元再生[1]。

文章于今日发表在《自然》期刊上。

论文首页截图

在这项研究中，Bart Vanhaesebroeck等人首先使用脂质体（富含PI3Kα的底物）从化合物库中进行高通量筛选，并经过验证和药物化学改良后，得到一种PI3Kα激活剂，命名为1938。

1938是一种小分子化合物，能够选择性地激活PI3Kα而不影响其它PI3K亚型。进一步研究表明，1938与PI3Kα结合后，引发PI3Kα的构象改变。具体来看，1938打破了PI3Kα与其调节亚基之间的抑制性相互作用，解除PI3Kα的受抑制状态，从而导致PI3Kα激活。

1938引起PI3Kα构象改变

随后，研究者们利用小鼠胚胎成纤维细胞、人肺癌A549细胞等细胞模型进行体外实验。

PI3Kα被激活后，会将细胞质膜上的Ptdlns（4,5）P₂磷酸化成Ptdlns（3,4,5）P₃。研究者们发现，1938能够以剂量依赖性方式，急剧增加细胞质膜上的Ptdlns（3,4,5）P₃水平，并且这种效应可以被PI3Kα抑制剂（BYL719）完全抑制。

另外，研究结果表明，1938能够直接激活细胞中的PI3Kα及其介导的pAKT（S473）/mTORC1信号通路，而不依赖于胰岛素、血小板衍生生长因子等其它生长因子的刺激。

1938处理后，PtdIns（3,4,5）P₃水平明显上调，抑制剂处理后则不会

从细胞层面上看，1938能够诱导细胞增殖。对于正常表达PI3Kα的细胞来说，使用1938处理后，其细胞周期进程、细胞增殖数量增加，代谢活性增强；使用PI3Kα抑制剂处理或者PI3Kα被敲除的话，则没有这些效果。

值得注意的是，当1938浓度超过7.5μM时，不管细胞是否正常表达PI3Kα，都会检测到细胞内ATP水平下降，即暗示着细胞代谢活动的增加。这说明，除了调节PI3Kα，1938或许还有其它途径影响细胞。

1938调节细胞代谢

最后，研究者们利用体内实验，对1938在心脏保护以及刺激神经元再生方面的潜在效果进行探索。

在心脏病发作或中风期间，流向心脏和神经组织的血液会受到限制。而矛盾的是，当采取再灌注治疗恢复血液供应时，则会引起缺血再灌注损伤，即组织或器官在缺血后恢复血液供应时遭受损伤。

研究者们在小鼠和大鼠实验中发现，在再灌注前15分钟给予1938治疗，能够对心脏起到快速、有效的组织保护作用。再灌注后，提前接受1938治疗的小鼠或大鼠心脏组织存活增加，梗死面积减小，且心脏中pAKT（S473）水平提高。

1983促进神经元再生

在癌症中，异常激活的PI3K通路促进了肿瘤细胞的增殖和生存，并影响药物治疗的效果。然而，与抑制PI3K不同，Bart Vanhaesebroeck等人的研究成果让我们看到激活PI3K信号通路在组织再生和保护方面的潜力。

PI3K激活剂，一个对于再生医学具有重要意义却尚未充分开发的领域。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-05972-2

来自： 奇点神思