以阿尔茨海默病（AD）为主的认知障碍疾病给医疗系统带来了沉重的负担。既往研究显示，AD患者中存在犬尿氨酸（Kyn）途径（KP）代谢紊乱，而KP的代谢产物犬尿喹啉酸（KA）一般被认为是神经保护物质，可以通过调整谷氨酸水平、细胞内钙离子水平、氧化应激等机制实现神经保护。
不过既往关于KP代谢物的研究多集中在外周血中，此外随着年龄的增加，KP代谢物的浓度是否发生改变也不清楚。
为此，来自奥斯陆大学医院的Anne-Brita Knapskog团队，在比较了AD患者和认知功能正人群脑脊液中的KP代谢物浓度的变化后发现，脑脊液中KA浓度较高与AD进展较慢相关，KA的保护性作用可能是AD的一种代偿性适应机制。
研究发表在Alzheimer’s & Dementia上。
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先来说一个代谢过程。
色氨酸（Trp）是人体的必需氨基酸，是许多信号分子形成的前体。KP是Trp代谢的主要途径，在吲哚胺2，3-双加氧酶的催化下，形成Kyn。
Kyn代谢又有两个分支，其中一个是，Kyn分别被犬尿氨酸单加氧酶（KMO）和犬尿氨酸酶催化形成3-羟基犬尿氨酸（HK）和邻氨基苯甲酸（AA），随后3-HK和AA先被转化成3-羟基邻氨基苯甲酸（HAA），最后转化为喹啉酸（QA）。
另一个是，在犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）作用下生成KA。
KA和QA可通过不同机制作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体，参与神经调节，影响认知过程，在许多中枢神经系统疾病的发生发展中起着重要作用。
既往研究显示，在KP的代谢物中，KA和吡啶甲酸（Pic）具有神经保护性，而HK、AA、HAA和较高浓度（100-300 nM）的QA被认为是有神经毒性的。
为了弄清楚大脑中，KP代谢物对AD进展的影响，研究从挪威的两家医院中纳入了416名参与者，其中311名是AD患者，105名是认知正常（CU）的对照组。两组人群的中位年龄为71岁，在性别上无显著差异。
与CU组相比，AD患者脑脊液中Trp、AA和QA的浓度明显更低，而KA（P<0.01）和Pic（P<0.01）的浓度明显更高。在整个样本中，402名（96.6%）参与者的QA浓度<100 nM，14名（3.4%）浓度在100和300 nM之间（即6名患者和8名对照），没有人QA浓度> 300 nM。
两组人群脑脊液中KP代谢物的变化情况
在对整个样本进行多元回归分析时，校正年龄、性别、APOE 4基因型、Aβ42和p-tau181后，研究人员发现，在AD患者中，p-tau181与KA呈正相关(β=0.29，P<0.01)，但与其他KP代谢物无关。
多因素分析结果
值得注意的是，在AD患者中，年龄与Kyn、KA、AA、HK和QA浓度呈正相关。在CU对照组中，年龄与Trp、Kyn、KA和QA浓度呈正相关。在AD患者中，与女性相比，男性脑脊液中的Trp、Kyn、Pic和QA的浓度更高。
此外，研究还发现，在基线时，脑脊液中KA的较高浓度与AD进展缓慢显著相关（P=0.009）。
KA与AD进展之间的关系
最后，研究人员表示，目前该研究的发现与预期相反，即HK和QA这样的有神经毒性的代谢物在AD患者中并未增加。而一些神经保护代谢物如KA和Pic浓度增加了。AD患者脑脊液中KA浓度的增加可能是神经元损伤的代偿性保护机制，避免大脑神经元的进一步损伤。未来维持犬尿氨酸转氨酶的活性以及KA的浓度也许是治疗AD的一个新方向。
参考文献：
[1]Knapskog AB, Aksnes M, Edwin TH, Ueland PM, Ulvik A, Fang EF, Eldholm RS, Halaas NB, Saltvedt I, Giil LM, Watne LO. Higher concentrations of kynurenic acid in CSF are associated with the slower clinical progression of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2023 Jun 2. doi: 10.1002/alz.13162. Epub ahead of print. PMID: 37264981.
来自： 奇点神思
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