今日，《自然》杂志在线发表两篇相关论文，法国和比利时的科研团队联手分析了该研究中子宫内膜癌患者数据，并对NP137作用机制进行了分析。研究者发现，阻断Netrin-1作用在诱导肿瘤细胞死亡之外，还可抑制上皮-间充质转化（EMT），或有助于减轻对标准治疗的耐药性。
临床研究中，14位晚期子宫内膜癌患者中有8例实现疾病稳定（SD）、1例部分缓解（PR）。
论文题图
Netrin-1是一种胚胎分泌的层黏连蛋白相关糖蛋白，它在神经元导航、血管生成和细胞存活中有关键作用。Netrin-1主要在胚胎发育过程中表达，在诸如炎症相关的结直肠癌、乳腺癌肺转移癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤等人类肿瘤中也有表达。
在临床前研究中，有研究者发现，阻断Netrin-1与其受体相互作用可以触发癌细胞死亡并抑制肿瘤生长。
Netrin-1的中和抗体NP137能够阻断Netrin-1与受体UNC5B的相互作用。在1期临床研究（NCT02977195）中，初步评估了NP137对晚期实体瘤的安全性和有效性，其中就包括子宫内膜癌（EC）。
研究中包括14名晚期子宫内膜癌患者，NP137每双周给药，直到临床进展。8名患者（57.1%）实现疾病稳定，1名患者实现RECIST1.1定义的部分缓解，6周病变减少51.16%、6个月病变减少54.65%。
患者反应
为了搞清楚Netrin-1与肿瘤生长之间的关系，研究者在Ptenf/f小鼠中进行了实验，这种小鼠可快速发展出原位子宫内膜癌。
可见NP137增加癌细胞凋亡；RNA测序显示，NP137治疗后EpCAM上皮标志物显著增加，间充质基因表达减少、上皮基因表达增加，EMT评分显著降低。
以上结果说明，Netrin-1抑制对肿瘤细胞的作用是双重的，一方面触发癌细胞死亡，另一方面抑制EMT。
NP137治疗增加肿瘤细胞凋亡（上），抑制EMT（下）
在接受治疗的患者中，同样观察到了EMT评分的显著降低和上皮表型的转化。
单细胞水平分析显示，NP137大幅度减少了肿瘤细胞比例，而且对免疫细胞同样存在影响，CD8阳性T细胞和NK细胞数量增加。空间转录组数据显示，T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用数量和强度都有所增加，M2巨噬细胞减少，MHCI/II类抗原递呈增加。
有大量研究指出，EMT是化疗耐药的主要原因。因此研究者在小鼠中测试了NP137与卡铂–紫杉醇联用的效果，这是治疗子宫内膜癌的标准治疗方案。实验结果显示，二者联用效果优于单独使用卡铂–紫杉醇，说明Netrin-1抑制剂或许可以用于减轻对常规疗法的耐药。
另外一项研究则在皮肤鳞状细胞癌小鼠中进行，同样证实了靶向Netrin-1可抑制EMT。
这是首次明确证实Netrin-1对EMT的调节作用。EMT在肿瘤的发生、进展、转移、耐药等多个阶段皆存在作用，但是目前仍然没有药物能够实质性干预EMT特征。或许，NP137将成为破局的关键一子。
正在进行的2期临床研究GYNET（NCT04652076）中对NP137与卡铂–紫杉醇和帕博利珠单抗的联合使用进行了探索，我们可以期待一下它即将交出的答案。
参考资料：
[1]Cassier, P.A., Navaridas, R., Bellina, M. et al. Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06367-z
[2]Lengrand, J., Pastushenko, I., Vanuytven, S. et al. Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06372-2
来自： 奇点网
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