一说起饿死癌细胞，大家脑子里可能都有个被饿得气息奄奄的癌细胞形象。
然而，实际上，对于癌细胞如何感知到葡萄糖水平降低，然后死亡，目前仍知之甚少。
今天，由厦门大学生命科学学院林圣彩领衔的研究团队，在著名期刊《细胞研究》发表了一项重要研究成果，首次揭示了细胞感知葡萄糖变化，进而影响细胞命运的分子机制[1]。
他们的研究发现，低水平的葡萄糖会导致糖酵解产生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）减少，进而促进三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）与p53蛋白等分子结合，导致p53蛋白的第46位氨基酸被磷酸化，使p53获得促进细胞凋亡的功能，最终导致癌细胞的凋亡。
简单来说，PHGDH通过识别3-PGA水平的变化，感知到了葡萄糖水平的变化，进而将信号传递给p53蛋白，决定癌细胞的生死。他们还认为，这个研究发现的新机制，可能在癌症发生的早期等时间段，发挥清除癌细胞的功能。
这一新发现的机制可能也是热量限制能防癌的原因。所以啊，保持饥饿感也是一件好事儿。
论文首页截图
有大量的基础研究发现热量限制可以抑制肿瘤的生长。
还有一些研究将葡萄糖水平的变化，与肿瘤细胞中p53蛋白的水平和活性联系了起来。例如，葡萄糖限制会导致p53的水平升高和激活[2,3]。
从p53激活的角度来说，第15和20位丝氨酸被磷酸化之后，会维持p53的稳定性，进而导致细胞周期停滞，肿瘤生长停止[4]。这也是热量限制抑制肿瘤生长的原因之一。
不过，p53还有一个更强劲的抗癌功能，那就是诱导细胞凋亡。激活这一功能，需要磷酸化p53的第46位丝氨酸。然而，目前还不清楚葡萄糖及其糖酵解代谢产物，是否可以激活p53的这一功能。
林圣彩团队首先证实，5mM以下浓度的葡萄糖确实会导致p53第46位丝氨酸的磷酸化特异性增加。
既然如此，那究竟是葡萄糖自身，还是其代谢产物影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化呢？
他们围绕糖酵解通路展开了地毯式排查，最后确定不是葡萄糖，而是其代谢产物3-磷酸甘油酸（3-PGA）在调节p53第46位丝氨酸的磷酸化。
糖酵解路径
接下来的问题是：究竟是谁通过3-PGA感知到了血糖的变化，最终调节了p53第46位丝氨酸的磷酸化。
三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）从免疫共沉淀实验中脱颖而出。后续实验证实，PHGDH不仅能与3-PGA结合，而且还能与p53蛋白发生直接的相互作用。
更重要的是，低葡萄糖水平会增强PHGDH与p53的相互作用，而加入3-PGA后，PHGDH与p53的相互作用就会被抑制。
不过，需要注意的是，PHGDH作为一种酶，具有催化活性，是催化3-PGA合成丝氨酸的关键酶。因此，要搞清楚究竟是PHGDH的结合能力，还是它的催化能力在影响p53的磷酸化。
于是，林圣彩团队构建了PHGDH的多种突变体，有的只具有结合能力而失去催化能力，有的则完全失去结合能力。实验结果显示，作为3-PGA的直接感受器，PHGDH将低葡萄糖信号传递给p53只需要其结合能力，而与催化活性无关。
这一发现与之前的认知相反。之前有研究认为，PHGDH通过其催化作用，促进丝氨酸的合成，进而促进肿瘤的生长[5,6]。而这个研究发现，PHGDH的结合功能可以通过p53调节肿瘤的生长。
随着认知被刷新而来的，是PHGDH与3-PGA的结合究竟如何影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化。
就在此时，林圣彩团队的注意力落在了20年前的一个研究上。
2004年，他们发现，紫外线诱导的DNA损伤，会导致乙酰转移酶TIP60和激酶HIPK2结合到支架蛋白AXIN上，它们仨再与p53结合，形成一个复合物（AXIN-TIP60-HIPK2-p53），由HIPK2完成对p53第46位丝氨酸的磷酸化[7]。
那么，由PHGDH感知葡萄糖变化引起的p53磷酸化，会在此处与紫外损伤引起的p53磷酸化汇合么？
实验数据表明，二者确实汇合了。
在低葡萄糖水平下，细胞中的TIP60、HIPK2和AXIN水平都上升了。无论是破坏AXIN还是HIPK2，低葡萄糖水平都不能提高p53第46位丝氨酸的磷酸化水平。
在后续的研究中，林圣彩团队很快就发现，PHGDH与3-PGA的结合会阻止PHGDH与AXIN的结合，进而抑制了AXIN-TIP60-HIPK2-p53的形成，阻止p53第46位丝氨酸被磷酸化；而在葡萄糖水平较低的情况下，则相反。
至此，葡萄糖水平调节p53第46位丝氨酸的磷酸化水平，进而影响其调节细胞凋亡的机制就搞清楚了。
机制示意图
在研究的最后，林圣彩团队在肝癌小鼠模型中验证了上述机制的存在。值得一提的是，在肝癌患者的肿瘤组织中，也可以观察到3-PGA与p53第46位丝氨酸磷酸化水平之间的负相关性。
总的来说，林圣彩团队的这个研究表明，生理性低血糖可自主启动PHGDH-AXIN-TIP60-HIPK2-p53复合体的形成，导致p53第46位丝氨酸磷酸化水平增加，进而诱发细胞凋亡。
值得注意的是，已经有研究发现高血糖与肝癌发生有关[8]，而热量限制饮食可以降低肝癌的发生风险[9]。这个发现在一定程度上也解释了这些现象。
来自： 奇点网
更多阅读：
